Mol Cell | 张宏组解析内质网定位蛋白TMEM39A/SUSR2调节自噬活性的机制

细胞核自噬（autophagy）是真核动物中所持续性保守的甲醛途径。细胞核通过产生双层膜的自噬小微，将包裹的羧酸装载到溶酶微完成甲醛，保持稳定机微稳态适度。多细胞核动物自噬小微的产生和明朗处理过程需要多种酶协同作用。煦课题组以孢子虫为模式动物鉴定了一系列参加自噬小微产生和明朗处理过程的取而代之DNA，并将这些多细胞核动物特有的自噬取而代之DNA取名为为epgDNA。近年来他们为了让孢子虫和细胞核系为模型，研究者发育处理过程中所自噬活性的诱导机理。2019年12同年2日，Molecular Cell杂志在线发表了中所国科学院动物物理研究者所煦课题组题为“The ER-localized transmembrane protein TMEM39A/SUSR2 regulates autophagy by controlling the trafficking of the PtdIns(4)P phosphatase SAC1”的研究者研究者成果，该文揭示了细胞核整合的膜酶TMEM39A/SUSR2通过调节PtdIns(4)P的磷酸酶SAC1从细胞核到色氨酸的运输，从而诱导自噬活性的取而代之机制。在孢子虫胚胎中所，p62同源酶SQST-1在epg-7突变微中所产生大量酶聚集微，这些酶聚集微可通过提高自噬活性而移除。实验室通过RNAi遗传审核，鉴定了一个推动自噬活性的取而代之DNA，取名为为susr-2。类动物susr-2的同源DNATMEM39A编码细胞核整合的跨越膜酶。人类分子生物学分析挖掘出，TMEM39A/SUSR2是多发性硬化(multiple sclerosis)和更进一步红斑狼疮(systemic lupuserythematosus)等自身免疫性性疾病的易感位点。进一步实验挖掘出，TMEM39A/SUSR2特性丧失会推动类动物细胞核自噬小微的产生和明朗。在SUSR2敲减的细胞核中所，GFP-P4Csidc标有的PtdIns(4)P蓝绿色结构明显增加，并与Lysotracker共整合，证明中叶内吞微/溶酶微上PtdIns(4)P的水平增加。以往研究者证明栓连酶HOPS多肽可以推动内皮细胞核自噬小微与中叶内吞微/溶酶微混合的STX17/SNAP29/VAMP8复合微的制造，进而推动自噬小微明朗。该研究者挖掘出在SUSR2 敲减细胞核中所，增加的PtdIns(4)P促使HOPS复合微被招募到中叶内吞微/溶酶微上，从而推动自噬小微的明朗。细胞核内PtdIns(4)P的水平和分布受磷脂酰肌醇-4激酶（PI4Ks）和PtdIns(4)P磷酸酶SAC1的协同诱导。作为跨越膜酶，SAC1分别通过COPII内皮细胞核的顺式转运和COPI内皮细胞核的逆行转运在细胞核和色氨酸之间循环系统。实验挖掘出，SUSR2作为衔接酶可以与SAC1和COPII运输骨骼肌的表面会酶SEC23/SEC24相互作用。SUSR2敲减细胞核中所，SAC1与SEC23/SEC24相互作用减弱，进而加剧SAC1不必有效地转运到色氨酸，而在细胞核上翻倍。这些结果证明，SUSR2有着推动SAC1从细胞核到色氨酸的转运的作用。此外，在SUSR2 敲减的细胞核中所，细胞核上获益的SAC1水解PtdIns(4)P从而增加PtdIns(3)P的合成，推动自噬算起的ULK1/FIP200/ATG13多肽的产生，进而推动自噬算起阶段自噬小微的产生。以往人们多关注PtdIns(3)P在自噬通路中所的作用，这前言系统地研究者了PtdIns(4)P在自噬小微产生和明朗中所的特性。另外TMEM39A/SUSR2还是多种自身免疫性性疾病的易感位点，该研究者成果为研究者这些性疾病的时有发生提供了线索。据悉，该工作由中所国科学院动物物理研究者所煦课题组完成。煦研究者员为本文的通讯作者，煦课题组助理研究者员苗广艳和博士研究者生张玉洁为本文的合作第一作者，煦课题组博士研究者生陈迪也参加了这项研究者工作。完整出处：GuangyanMiao13,YujieZhang13,DiChen1,et al.The ER-Localized Transmembrane Protein TMEM39A/SUSR2 Regulates Autophagy by Controlling the Trafficking of the PtdIns(4)P Phosphatase SAC1.Molecular Cell.Available online 2 December 2019.