Blood：去甲基化治疗法失败后，MDS应如何治疗法？

去四组蛋白本品 （HMAs） 普斯陶锥体蛋白酶和地西他芝是肾脏发炎间歇持续性综合症（MDS）的国际标准病人，较低毒 、可作用于肾脏学增加（HI）和延长中老年病人适应该环境，但不必转换成生化，如不与胚胎发育干细锥体复制（HSCT）联合行动亦不必于明治愈MDS。针灸实践中会，HMAs有病人化学反应该并能长期保持病人化学反应该的MDS 病人不足一半，上会只能保持6-24个月初，入院难于明治病人的适应该环境很长。威尼斯Santini博士在BLOOD时代周刊以4份发生领军展开了对HMA收场MDS病人的详细论述。发生领军1---无医学研究成果情况下，如何病人HMA收场病人？（极高危MDS）病人女，70岁，IPSS中会危II MDS，相伴多系发炎间歇持续性（三体8和18%肾脏【BM】许多现代细锥体，SRSF2和ASXL1四组蛋白），参与医学研究成果不感兴趣8整整段国际标准血糖普斯陶锥体蛋白酶+艾曲波帕病人，结果中会持续性白血球下降，淋巴细胞无增加，肾脏许多现代细锥体轻度下降，病人无并发症，一般精神状态好。后期随访推断出外周血许多现代细锥体4%，肾脏令人满意为30% 许多现代细锥体。以同一时间并无具体医学研究成果，病人Sorror满分＜3，亦无归一化HLA供者。2个月初后，该病人出现严重淋巴细胞下降，不感兴趣半而今复制，复制同一时间仍未肌肉注射，行氟达拉芝+白消安+噻替人马预处理。复制事与愿违，1级急持续性GVHD，慢持续性GVHD无无需麦考酚酯、环锥体素和环磷酰酰病人。2个月初内，该病人血细锥体个数恢复情况下，肾脏内无许多现代细锥体，Karnowsky满分90%。该病人HMA收场后令人满意为AML，以极高龄且疾病仍未控制精神状态下不感兴趣复制病人，再次赢取16个月初适应该环境。因此，很毫无疑问思维复制在此类病人中会的关键作用。发生领军2---无医学研究成果情况下，如何病人HMA收场病人？ （较低危MDS）病人女，80岁，诊断MDS相伴多系发炎间歇持续性，三体8，4% BM许多现代细锥体，IPSS INT-1，IPSS-R 中会危，不时无需器官复制。红血球作用于刺激剂（ESA）病人2个月初无效，并不一定不来于明治，不感兴趣普斯陶锥体蛋白酶100 mg/m2皮射3个月初，无HI，不感兴趣9个月初国际标准血糖普斯陶锥体蛋白酶病人，疾病不稳定的12个月初后Hb和ANC再次下降，均称令人满意，肾脏穿刺及活检听闻肾脏发炎极度减较低，但许多现代细锥体仍未增加，细锥体分子生物学听闻三体8，新推断出del5q，予亦同红素病人，Hb短暂情况下后又无需器官复制病人。威那度酰10mg/d病人6个月初后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，淋巴细胞160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功稍微受损。较低风险MDS性疾病病人对ESAs病人有化学反应该须要较早些时候整整，使用HMA同一时间最少无需病人8周，HMA收场后要重新正因如此面指标肾脏及细锥体分子生物学，就会有新的推断出。长期HMAs病人较少作用于肾脏较低发炎，间歇持续性生化发炎使得类似物病人有了帮助。HMAs病人管理机构HMAs病人中会无需完成管理机构以尽量避免病人收场，除此以外合理的本品血糖、使用设计方案、指标整整和确切乙型肝炎并不一定等。上贤中会的发生领军2过较早地确认了病人收场。指标整整MDS病人化学反应该的终于指标结果应该在国际标准血糖地西他芝20mg/m2/d×5天 每4周，或普斯陶锥体蛋白酶75mg/m2 /d×7天 每4周，最少6整整段后，过较早指标可能只能检测出可能出现的病人化学反应该，而HMAs病人化学反应该大一小在4－6整整段时赢取，也意味著更晚。过较早终止病人可致病人化学反应该快速失掉，再次HMAs病人上会无效。HMA病人期间无需亲密随访，上会只无需比较简单监测是否是再次发生严重血细锥体下降和/出现许多现代细锥体。肾脏指标间距≥6个月初，如有均称令人满意可提同一时间指标。血糖和使用设计方案虽然几种HMAs用量和使用设计方案已完成过指标，但各研究成果得出的结果相互矛盾，且缺少大型随机研究成果数据。强劲化HMA病人前沿病人时，经验持续性将HMAs与其他本品如四组蛋白去与此相反酶抑制作用、来那度酰或细锥体若无联合行动，对结果并无值得注意增加关键作用。目同一时间有3期研究成果将HMAs与pevonedistat或venetoclax联合行动用做前沿病人MDS。HMA乙型肝炎并不一定即使HMA病人设计方案合理、疗程足够，仍会发生病人收场：（1）原发乙型肝炎：病人后无HI，令人满意为AML（＞20% BM许多现代细锥体），或令人满意为更极高危MDS，或病人4-6整整段疾病仍为不稳定的，或肾脏较低发炎且正因如此血细锥体下降；（2）继发乙型肝炎：初始赢取病人化学反应该 （CR、mCR、PR、HI）并保持病人，无病人中会断或病人间距＞5周，出现上述任何展示出即为乙型肝炎。无论是较低危还是极高危MDS，普斯陶锥体蛋白酶或地西他芝病人均可出现乙型肝炎，乙型肝炎后病人毫无疑问实质性研究成果，但HMAs乙型肝炎有助于尚为不确切，如果去四组蛋白是HMAs主要关键作用有助于，就无需相比较关注微小调节。DNA四组蛋白DNA去四组蛋白或主因四组蛋白来进行与HMAs病人化学反应该缺少具体持续性，Santini博士相信CMML地西他芝病人化学反应该可通过基线四组蛋白区域（DMRs）分析是乙型肝炎或病人恰当。DMRs并非设在转录，而是设在增强劲子和基因间区域，原发和继发HMA乙型肝炎的微小分子生物学转变是否是不尽相同正确性实质性属实。研究成果推断，胚胎发育同一时间体细锥体（HPC）整整段惯性与普斯陶锥体蛋白酶原发乙型肝炎有关，由整联蛋白a5讯号途径介导，这可能视作病人靶点。HMAs即便必要也不必肃清生化胚胎发育，但可恢复较低四组蛋白负荷HPC的有助于持续性胚胎发育，主要是因为转变了HPC亚生化在结构上。大分子活化酶和细胞膜转运子受累也可影响HMA病人化学反应该，猜测与大分子-三磷酸摄取有关，进而造成地西他芝+锥体蛋白酶脱氨酶抑制作用的应该用。HMAs病人化学反应该和体四组蛋白90%的MDS赢取持续性体四组蛋白会影响微小分子生物学、马达MDS病理生理学和HMA病人化学反应该/乙型肝炎。TET2四组蛋白与DNA主因四组蛋白和HMA病人化学反应该具体，但与OS无关。DNMT3A四组蛋白与去四组蛋白同时共存时仅与HMA 病人化学反应该具体，所以DNA四组蛋白生产量是四组蛋白影响HMA恰当持续性的原因。ASXL1四组蛋白可分析病人化学反应该不佳和OS，TP53四组蛋白举例来说与妨碍结果具体。10天的地西他芝病人可作用于所有TP53四组蛋白发生领军的病人化学反应该，推断HMA恰当可能与TP53有助于受损有关。特异体四组蛋白不影响HMAs的病人议程，但可高亮改用更强劲或较差的病人思路或是共存后期制作体四组蛋白时改用特异持续性抑制作用病人。发生领军2有ASXL1四组蛋白，复制可能是最佳考虑。病人化学反应该分析分析病人化学反应该和HMAs后适应该环境关键，可以优化个体化的挽救持续性病人。毫无疑问注意有人提出HMA收场后分析结果的方法，即HMA后基本概念，涵盖６个变量：平均年龄、一般精神状态、复杂细锥体分子生物学（＞3个间歇持续性）、肾脏许多现代细锥体＞20%、淋巴细胞个数和器官复制依赖。该基本概念虽已被属实，但应该用尚为不国际上。该基本概念将HMA收场MDS病人划分较低危和极高危，中会位OS都为11.0和4.5个月初。HMA收场管理机构HMA收场后的病人考虑仅仅，提拔医学研究成果，如果没有具体研究成果则改用赞同病人、亦同红血球作用于本品（ESAs）、HSCT、极高或较低血糖肌肉注射、来那度酰和转变去四组蛋白本品病人顺序。病人收场后完成新的病人议程时，必须完成充分利用的针灸安正因如此检查、与病人和其照料者充分谈论、确切病人应有考虑、态度和意愿。最佳赞同病人除此以外ESAs、亦同淋巴细胞作用于本品，可保障一小发生领军的生活质量和适应该环境，相比较适用范围做精神状态差或有严重并发症病人。发生领军2平均年龄虽大，但精神状态好且坚信病人。HSCTMDS病人多超过70岁，有合并症且极度衰弱，仅小一小较难复制，即便供者考虑更国际上、预处理设计方案风险较少时亦如此，但HMA收场后行HSCT的确月内适应该环境。回顾持续性分析推断，3年无入院适应该环境领军为23.8%，但TP53四组蛋白者在HSCT后适应该环境极低、入院较较早，因此必须权衡此类病人复制的风险与获益。极高血糖肌肉注射强劲AML所发肌肉注射用做HMA收场后MDS亦有美联社，中会位适应该环境8.9个月初。近有研究成果美联社，307例MDS，31 %IPSS较低危四组，HMA收场后予以阿糖锥体蛋白酶+蒽环类本品（7+3）、中会极高血糖阿糖锥体蛋白酶或大分子类似若无病人，中会位OS 10.8个月初，ORR 41%。妨碍预后因素除此以外妨碍细锥体分子生物学、平均年龄≥65岁和中会血糖阿糖锥体蛋白酶，国际标准血糖氯法拉芝病人HMA收场MDS时毒持续性很小。较低血糖肌肉注射HMA收场后较低血糖腹腔ARA-C病人并不比起赞同病人，缺少病人化学反应该，中会位OS为7.4个月初。ARA-C与其他本品联合行动亦无较好结果，但联合行动较低血糖氯法拉芝时ORR可达44%，OS为10个月初。来那度酰较低危MDS对ESAs和HMA 病人乙型肝炎/难于明治时，可考虑到威那度酰，即便普斯陶锥体蛋白酶收场后，威那度酰也可很差耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系增加，OS87个月初。HMA收场极高危 MDS中会，威那度酰在del5q病人有较极高病人化学反应该领军（40%），甚至可达CR。极高血糖威那度酰可作用于33%HMA 难于明治MDS达mCR。发生领军2有del5q生化，普斯陶锥体蛋白酶病人有化学反应该，虽有血细锥体下降，但许多现代细锥体＜5％。序贯使用去四组蛋白本品由于HMA收场后或中老年或身体精神状态不佳者缺少具体医学研究成果，因此可考虑到放用其他去四组蛋白本品病人，但结果并不理想，如下贤发生领军4简述。小型研究成果推断，普斯陶锥体蛋白酶收场后地西他芝病人化学反应该<30%，但这些研究成果对HMA乙型肝炎并不一定并不精确。普斯陶锥体蛋白酶和地西他芝关键作用有助于有些微不尽不尽相同，证据高亮普斯陶锥体蛋白酶只有插入DNA才将有病人关键作用，与地西他芝关键作用有助于有重叠。所有发生领军均推断，当第二种HMA序贯使用时，延长HMA病人整整可增加病人化学反应该。发生领军3---HMA收场后如何考虑医学研究成果？病人男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R极高危，予以普斯陶锥体蛋白酶24个月初，无肾脏和细锥体分子生物学化学反应该，中共中央四组织部肾脏听闻20%许多现代细锥体，核型情况下。病人PS 2，无体四组蛋白，转到guadicitabine3期研究成果，对照四组为较低血糖ARA-C。病人分入guadecitabine四组，60mg/m2共5天，皮射，每28天一整整段。病人耐受很差，有一定肾脏抑制作用，无其他毒持续性。新的去四组蛋白本品HMAs是首类可增加MDS结果的本品，随后逐渐出现了新的去四组蛋白本品。Guadecitabine（SGI-110）将地西他芝与脱氧鸟蛋白酶融合，体内暴露整整更长，对新发AML和极高危 MDS有病人关键作用。２期研究成果结果初步推断对HMA收场后MDS有一定，毒持续性与国际标准HMAs重叠。新药ASTX727将锥体核嘧啶核蛋白酶脱氨酶与地西他芝融合，月内地西他芝不稳定的持续性，1期研究成果中会病人HMA收场MDS，ORR32%。发生领军4---HMA收场后如何考虑医学研究成果？病人女，70岁，诊断MDS-EB II，12整整段国际标准血糖普斯陶锥体蛋白酶病人后失掉病人化学反应该，病人精神状态不佳，外周血许多现代细锥体20%，予以3整整段地西他芝20mg/m2 /d×5天病人，病情无增加，整整1整整段较低血糖ARA-C后出现难辨梭状芽锥体杆菌病菌，随后生视作癌症，WBC 140000/µL明显增多，外周血许多现代细锥体63%，Hb 6.8 g/dL，淋巴细胞39×109 /L，予以羟基苄2000mg/d下降淋巴细锥体。四组蛋白分析推断出IDH2 R172K四组蛋白，转到医学研究成果，分入恩西十度 100mg/d，28天一整整段病人四组，此时羟基苄病人已2周，因病菌抗菌素病人。恩西十度病人8都于WBC恢复情况下，外周血许多现代细锥体4%，淋巴细胞情况下，病人中会无转变综合征，不时仍无需器官复制，肾脏许多现代细锥体13%，多为髓系细锥体，虽有发炎间歇持续性，但亦有杆状和萌芽白血球。HMA收场时重新指标很有必要，就会推断出新的病人靶点。类似物病人IDH2和IDH1抑制作用恩西十度（AG-221）是吗啡考虑持续性的四组蛋白IDH2抑制作用，IDH2四组蛋白广布＜10%MDS，恩西十度对MDS有亦同转变关键作用，ORR40-50%，FDA核准其病人具有IDH2四组蛋白的入院AML。发生领军4病人转到3期研究成果，改用IDH1抑制作用Ivosidenib病人。虽然MDS相伴IDH1/IDH2四组蛋白发生领军有限，但抑制作用却可产生很极高的病人化学反应该领军。有关恩西十度病人MDS的研究成果仍在完成中会。后期制作体抑制作用本品MDS常有后期制作体基因四组蛋白，基因型/表型和预后间有很差具体持续性，因此是比较理想的病人靶点。RNA后期制作抑制作用的毒持续性化学反应该（主要是胸部毒持续性）在E7107的研究成果中会比较确切，但H3B-8800（SF3B复合若无调节剂）的研究成果中会却没有推断出具体毒持续性。较早先二项研究成果属实，TGFβ抑制作用luspatercept和sotatercept病人IPSS-较低危MDS（ESA和HMAs难于明治）有很好的针灸活持续性。BCL2抑制作用Venetoclax （ABT199）是吗啡BCL2抑制作用，主要病人慢持续性淋巴细锥体癌症，体外对极高危MDS的同一时间体细锥体有亦同不可逆转关键作用，与较低血糖肌肉注射或HMA联合行动可必要病人入院AML和MDS，对多线病人病人ORR21%。Venetoclax联合行动普斯陶锥体蛋白酶或地西他芝病人老当年于明治AML，CR领军61%。上述结果亦同进了venetoclax病人HMA收场MDS的研究成果。多转移酶抑制作用Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻延Polo所发转移酶、Akt和PI3转移酶活持续性。研究成果推断可下降入院难于明治 MDS的肾脏许多现代细锥体，与最佳赞同病人相比，可增加HMAs收场MDS病人的OS。免疫细胞病人免疫细胞安正因如此原位PD-1/PD-L1和CTLA-4影响T细锥体活化和抗免疫细胞，PD-1和CTLA-4在 MDS过表示，相比较是HMA收场后。因此有医学研究成果正在指标免疫细胞安正因如此原位抑制作用病人HMA收场MDS，如德瓦鲁他汀、伊匹他汀、纳武利成之他汀 、阿替利和黄他汀和帕博利和黄他汀。普斯陶锥体蛋白酶和地西他芝调高免疫细胞安正因如此原位分子表示，上述血清单药或与HMAs联合行动病人MDS推断了一定病人活持续性，终于结果仍无需等待。新肌肉注射脂质体阿糖锥体蛋白酶和CPX-351已获FDA核准病人继发AML和MDS，能增加耐受持续性和必要持续性，可考虑到用做HMA收场MDS的病人。其它病人思路为了保持对HMAs的病人化学反应该，应该考虑到HMAs保持病人或转到协同本品以克服继发乙型肝炎， 如威那度酰对普斯陶锥体蛋白酶病人化学反应该失掉病人有病人关键作用，但其他本品尚为有值得注意。结语HMA收场后入院/难于明治MDS病人应该考虑到参加医学研究成果，同时予以亲密随访，因为无论病人是否是必要，都可通过赞同病人增加病情，此外要与病人及其照料者详细谈论医学研究成果的内容，以增加病人病人依从持续性。目同一时间有很多研究成果本品用做HMAs收场 MDS的病人，虽然一小推断了病人潜能，但大一小仍正确性实质性指标。HMA病人收场MDS 病人的结果很差，少有病人考虑，因此要巩固前沿HMA病人管理机构，予以合理的血糖和保持病人，就会下降乙型肝炎发生。HMA收场并须根据细锥体分子生物学和分子学考虑实质性个体化的类似物病人。许多现代出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.