Cell | 肾透明肝细胞癌的整合蛋白基因组学研究

小肠肝细胞乳癌是当今世界历年来常见的乳癌症之一，其当中75%为小肠半透明肝细胞乳癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占有了小肠肝细胞乳癌死亡的绝大部分。为了探究ccRCC愈演愈烈的原子机制，TCGA对遗传物质、等位基因暗示遗传组成员、核苷酸组成员开展归纳，解剖出新之外多种亟乳癌等位基因纠正在内的ccRCC原子形态。归纳表明VHL等位基因持续开放性是一个连续开放性都是在事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等特异开放性作准备的遗传物质愈演愈烈变化造成了疾病困难重重，并与侵袭开放性表型涉及。这些归纳暗示除了病毒学风险评估外，可以利用原子形态对ccRCC患儿开展分级归纳，同时解剖出新ccRCC愈演愈烈的特有遗传物质形态。过去认为，ccRCC对传统的化学治疗和放疗不具对抗发挥作用，外科手术切除是局部的主要治疗行为。持续发展，遗传物质归纳解剖出新一些肝细胞必需抗病毒，而且FDA批准了涉及口服，但ccRCC患儿对这些口服的加成非常比如说。这提醒转化反复非常复杂，遗传物质、等位基因暗示遗传组成员、核苷酸组成员的单独归纳也许不足以非常少有面地解剖出新乳癌症的类型以确定有效的治疗原理，我们只能研发新的立体化开放性归纳方式而。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯私立大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、肯塔基私立大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎学院的Pei Wang和临床研究RNA组成员归纳学会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作在Cell新闻周刊上发表文章Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对仍未治疗的ccRCC和配对的乳癌旁也就是说组成员织检验开展遗传物质、等位基因暗示遗传组成员、核苷酸组成员、RNA组成员、酪氨酸RNA组成员学的立体化开放性归纳，表明遗传物质归纳解剖出新一个与遗传物质地球磁场涉及的独特原子亚群；RNA-遗传物质学立体化开放性归纳解剖出新由遗传物质扭转所造成了的RNA心理因素，其当中之外作准备硝酸酪氨酸代谢、RNA译成反复和酪氨酸瞬时抑止等的细胞；对当中肝肝细胞浸润往往开展归纳，描绘了四种以不同肝细胞必需为形态的非典型ccRCC病毒开放性。归纳共收集110个仍未治疗的RCC检验及84个相配对的乳癌旁也就是说组成员织（NAT）检验，对同一个检验开展遗传物质、核苷酸组成员和细胞组成员学归纳。细胞组成员和酪氨酸细胞组成员学归纳分别解剖出新11355种细胞和42899种磷酸肽，其当中7150种细胞和20976种磷酸肽在所有电子束都得到验证。为了确保安全多重数据资料的立体化归纳，对110个检验开展非常少有遗传物质等位基因组、非常少有外显子等位基因组和总RNA等位基因组，其当中107个开展DNA组成员蛋白归纳，同时75个NAT检验开展总RNA等位基因组。经过病毒学风险评估和原子形态归纳后，103事例ccRCC和80事例NAT检验的数据资料用做紧接著归纳。ccRCC的遗传物质学归纳表明线粒体水平的愈演愈烈变化有：线粒体3p的腿水平纠正（93%），线粒体5q的上升（54%）、线粒体14q的纠正（42%）、线粒体7的上升（34%）、线粒体9的纠正（21%）。其当中，14个ccRCC检验当中表明出新广泛的拷贝数变异（CNVs），坚称遗传物质的离地地球磁场。而且高至极高的表明出新离地的遗传物质地球磁场，这与遗传物质非整倍体和HRS经常性有关的媒体报道相一致。61%的ccRCC表明出新一种或多种易位事件，主要愈演愈烈在线粒体3q碱基和5号线粒体（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型线粒体苯基t（3：2），即3p纠正和2q上升，与t（3：5）苯基相互有数排斥；线粒体倒置同时造成了3q的上升和3p纠正。总之，102事例ccRCC检验当中都表明出新3p碱基的心理因素。体肝细胞特异开放性的归纳结果表明，85%的ccRCC当中依赖于VHL的心理因素，是最常见的特异开放性；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的特异开放性比事例分别为43%、17%、18%、16%，而且等位基因特异开放性和DNA组成员蛋白归纳表明遗传物质的失活造成了mRNA和细胞的增加。对启动子CpG小岛的组成员蛋白开展归纳，根据之前媒体报道的CpG小岛组成员蛋白表型；也（CIMP）开展形态学，36事例CIMP+表明出新高至极高、过渡阶段越来越迟、遗传物质地球磁场极高等形态。遗传物质愈演愈烈变化能够通过残基发挥作用经常性影响同碱基的mRNA和RNA同位素，通过苯基发挥作用经常性影响其他碱基。对mRNA、RNA和磷酸肽的立体化归纳，解剖出新对核苷酸水平、译成水平和译成后水平都有经常性影响的遗传物质愈演愈烈变化，并解剖出新与高至涉及、乳癌与非乳癌组成员织有数关联开放性暗示的等位基因抗病毒。事例如，与PI3K-mTOR瞬时涉及的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3出新现拷贝数变异（苯基发挥作用）；多能核苷酸变异YY1（苯基发挥作用）愈演愈烈特异开放性。对这些遗传物质愈演愈烈变化开展必需归纳，表明线粒体3p的纠正造成了低氧瞬时、肝转录抑止和糖酵解的升至，硝酸酪氨酸、胆固醇代谢和TCA反转的上调有关；5q的上升造成了mTORC1和MYC瞬时的升至，7p的上升造成了细胞译成和上皮有数充质移往瞬时的升至；9p纠正造成了亟制变异CDKN2A纠正，与译成都是在、m TOR、MYC瞬时升至有关；14q纠正造成了WNT瞬时暗示上调，MYC瞬时、N-酪氨酸结构上、IFN- γ瞬时升至。其当中75%的CIMP+依赖于14q纠正，而且CIMP+表明出新MYC瞬时、细胞译成升至的残基发挥作用，并与硝酸酪氨酸（OXPHOS）升至和局部粘连增加有涉及开放性。归纳ccRCC乳癌组成员织和非乳癌组成员织的细胞暗示关联开放性，发现ccRCC当中565个细胞上调，255个细胞升至，其当中抗体加成、EMT、低氧、糖酵解和mTOR瞬时在当中升至，TCA反转、胆固醇代谢和OXPHOS必需上调。糖酵解必需的细胞和m RNA 的升至不具耦合开放性；而OXPHOS只有细胞被上调，其mRNA无法愈演愈烈变化，暗示OXPHOS的抑止愈演愈烈在译成水平。通过磷酸肽的同位素归纳，解剖出新CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数当中2个排名最高的磷酸-残基事件。与S期进入/困难重重（CDK7-MCM2）和G2/M都是在（WEE1-CDK1）涉及的酪氨酸残基在大多数当中升高；几乎所有的都升至EGFR（MAPK的中上游酶）的细胞和磷酸肽暗示，而对VEGF酶如FLT和KDR则选取开放性暗示。纵向归纳所有检验当中磷酸肽同位素关联开放性，解剖出新几种磷酸肽共暗示网络，之外肝转录和血管转化两个不比如说既有RNA组成员和核苷酸组成员愈演愈烈变化的模块。基于抗体分组成员的一般形态，并结合核苷酸组成员学、RNA组成员学的形态，能够对ccRCC开展自体：1）CD8+炎开放性；2）CD8-炎开放性；3）VEGF抗体缺乏；4）代谢开放性抗体缺乏。事例如，CD8+炎开放性展现出新CD8+ T肝细胞浸润往往高，抗体避开标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等等位基因暗示升至，14号线粒体纠正频谱较高等形态；CD8-炎开放性展现出新天然抗体加成的形态，DC和巨噬肝细胞居多，吞噬细胞和凝血适配细胞暗示上升等形态。分级是ccRCC的重要HRS指标，多半和过渡阶段、较小有关。高高至当中，作准备译成、mTOR瞬时、EMT等必需的等位基因在mRNA和细胞水平以外升至，其他肝细胞必需则在核苷酸组成员和细胞组成员出新现非协同开放性升至，如肝转录抑止和DNA修复的mRNA上升，而OXPHOS和N-酪氨酸结构上的细胞上升。低高至的表现出新酶激酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1瞬时必需等在mRNA和细胞的上升，同时升至核苷酸涉及反复的细胞暗示。根据的细胞组成员关联开放性将ccRCC分为3组成员：ccRCC2高暗示天然抗体和血小板；大颗粒涉及的细胞，ccRCC3升至糖酵解、mTOR瞬时、低氧涉及的细胞，ccRCC2和ccRCC3和很低的高至涉及，非常少ccRCC2与早期涉及；ccRCC1升至适应开放性抗体、N-酪氨酸结构上、OXPHOS和胆固醇代谢涉及细胞，与高高至和迟期有关。总的来说，归纳媒体报道了利用遗传物质、等位基因暗示遗传组成员、核苷酸组成员、RNA组成员、酪氨酸RNA组成员学等多种技术行为对ccRCC开展大规模细胞-遗传物质学归纳，解读了遗传物质扭转对机能的经常性影响，为从原子病理学角度合理选取治疗提案提供了依据。更早出新处：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019